Научные статьи и методики определения

24.03.2009 : Новый тип терапевтических антител против рака

Исследователи поколебали старую иммунологическую догму, гласящую, что антитело может связываться только с одним антигеном, создав с помощью молекулярной инженерии антитело, прочно связывающее сразу два различных белка.

Антитело, описанное в авторитетном журнале Science [1], блокирует два белка: эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF), и рецептор к эпидермальному фактору роста (HER2). Считается, что именно VEGF ответственен за быстрый рост сосудов в опухоли, а экспрессия HER2 характерна для некоторых высоко агрессивных опухолей молочной железы.

Антитела, блокирующие эти факторы по отдельности, уже применяются в терапии некоторых раков: препарат trastuzumab связывает HER2, а bevacizumab – VEGF. До сегодняшнего дня не существовало антител, которые бы прочно и специфически связывали сразу два антигена, хотя антитела, слабо либо неспецифически связывающие несколько антигенов, встречаются довольно часто.

Эти результаты неожиданны, считает Пол Паррен (Paul Parren), первый вице-президент компании Genmab (Утрехт, Нидерланды), специализирующейся на разработке терапевтических антител. «Просто раньше никто не думал об антителах подобным образом», говорит он, «Это заставляет задать вопросом о том, могут ли существовать подобные молекулы в природе».

Чтобы создать антитело, специалисты из биотехнологической компании Genentech, базирующейся в Сан-Франциско в США, получили несколько мутантных антител к рецептору HER2, а затем нашли среди них то, которое специфически связывало HER2 и VEGF.

Такой подход обычно используется для модификации уже имеющихся антител, чтобы получить антитела к новому антигену. В 2006 году эта же научная группа сообщила, что ей удалось с помощью данного метода получить антитела, которые связывают две различные формы ботулотоксина, имеющие, однако в своей структуре много общего [2]. Но впервые удалось получить подобные антитела к столь разным белкам. Это может оказаться шагом к новой, более эффективной направленной терапии рака и других заболеваний.

Структура связываемых белков показывает, что они присоединяются к разным, хоть и частично перекрывающимся, участкам антитела. Антитела замедляют рост опухолей у экспериментальных мышей, однако использованная модель была разработана для проверки эффективности отдельных антител к данным антигенам, и пока не ясно, может ли антитело, одновременно блокирующее VEGF и HER2, серьезно улучшить эффекты противораковой терапии в случае опухолей у человека.

Важно, что антитела, связывающие сразу два белка, могут существенно снизить затраты на проведение комбинированной терапии. Однако помимо этого они могут оказаться и серьезной проблемой, поскольку очень сложно рассчитать дозу препарата, воздействующего одновременно на два важных для организма фактора. Одна активность антител может оказаться много токсичнее другой. С другой стороны, исследователи считают, что можно разработать такое антитело, которое с разной вероятностью будет связывать две мишени.

Применение комбинаций двух терапевтических антител не всегда приводит к хорошим результатам, даже если оба антитела используются в оптимальной дозе. Два исследования, результаты которых были опубликованы в феврале этого года, показали, что при терапии рака прямой кишки комбинации терапевтических антител только повышали токсичность терапии и снижали продолжительность жизни пациентов [3,4]. «Есть надежда, что эти случаи – исключение из правила, но они показывают, что доклинические исследования не всегда могут дать ответ на вопрос, что произойдет с пациентом», говорит Паррен, «разработав антитело два-в-одном, вы существенно ограничиваете себя в данном аспекте».

Литература:

1. Bostrom, J. et al. Science 323, 1610–1614 (2009).
2. Garcia-Rodriguez, C. et al. Nature Biotechnol. 25, 107–116 (2006).
3. Tol, J. et al. N. Engl. J. Med. 360, 563–572 (2009).
4. Hecht, J. R. et al. J. Clin. Oncol. 27, 672–680 (2009).